Возбудителем герпетических инфекций половых органов является вирус простого герпеса (HSV). Выделяют два типа вируса – HSV-1 и HSV-2. Первый в основном поражает кожу и слизистые оболочки, второй – половые органы, хотя генитальный герпес может развиться и при инфицировании HSV-1 или смешанной инфекции, вызванной обоими типами вируса. HSV относится к семейству вирусов герпеса, которое включает в себя также цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, вирус ветряной оспы – зостер, вирусы герпеса человека 6, 7 и 8-го типов и др. HSV, как и другие вирусы герпеса, способен переходить в латентное состояние и сохраняется в организме человека на протяжении всей его жизни. Эпизоды реактивации вируса приводят к повторным обострениям болезни или бессимптомному выделению вируса.
HSV проникает в организм хозяина через слизистые оболочки и кожу, а затем быстро захватывается чувствительными нервными окончаниями, где находятся специальные вирусные рецепторы. После попадания в аксон нерва вирус перемещается центрипетально в ганглии заднего корешка спинного мозга по нервным клеткам. Механизмы перехода вируса в латентное состояние и последующей реактивации его пока окончательно не установлены.
Полагают, что репликация вируса блокируется генетическими механизмами, участвующими в начальной транскрипции гена, а реактивация, возможно, связана с устранением этого блока. HSV персистирует в чувствительных и вегетативных ганглиях, а также клетках кожи, слизистых оболочек. Передача вируса происходит половым путем, в том числе при орогенитальных и ороанальных контактах. Распространение орогенитальных контактов привело к увеличению частоты генитальных инфекций, вызванных HSV-1, доля которых достигает 20–40% [Л.А.Марченко, репро]. Следует отметить, что у человека, являющегося источником инфекции, в большинстве случаев имеются только незначительно выраженные проявления герпеса или наблюдается полностью бессимптомное выделение вируса. Помимо горизонтального возможен и вертикальный путь передачи инфекции от матери к плоду или новорожденному.
Оценить истинную распространенность генитального герпеса на основании клинических данных невозможно, учитывая частое бессимптомное его течение и большое число нераспознанных случаев заболевания. В связи с этим большее значение имеют результаты сероэпидемиологических исследований с использованием типоспецифических методов, позволяющих дифференцировать вирусы двух типов. Результаты первого из таких исследований были опубликованы R.Johnson и соавт. в 1989 году [Johnson, 1989], которые исследовали сыворотки американцев в возрасте от 6 мес до 74 лет, собранные во время второго Исследования национального здоровья и питания (NHANES II) в США. В целом частота обнаружения серологических признаков HSV-2 инфекции составила 16,4% у взрослых в возрасте 15 лет и старше (95% доверительный интервал 14,2–18,6%). Риск инфицирования HSV-2 зависел от возраста: частота инфекции была очень низкой у детей в возрасте менее 15 лет, повышалась до 6,9% в возрасте 15–29 лет и 20,2% в возрасте 30–34 года. Во втором исследовании, проведенном между 1989 и 1990 годом, частота обнаружения серологических признаков HSV-2 инфекции у людей в возрасте от 15 до 74 лет составила уже 21,7%. Таким образом, антитела к HSV-2 редко встречаются у детей, однако частота их обнаружения быстро возрастает после наступления половой зрелости. Факторами риска инфицирования являются большое число сексуальных партнеров, наличие заболеваний, передающихся половым путем, в анамнезе, низкое социальное положение.
Клинические проявления генитального герпеса были описаны еще в 1736 году французским врачом John Astruc. Основным признаком герпеса являются сгруппированные везикулы, заполненные серозной жидкостью, которые трансформируются в эрозии и язвы. Обычно их появление сопровождается лихорадкой, болью, недомоганием, дизурией. Первый эпизод генитального герпеса обычно протекает тяжелее, чем его рецидивы. Рецидивирование генитального герпеса наблюдается у большинства больных с инфекцией, вызванной HSV-2, и несколько реже – HSV-1. Развитию рецидивов способствуют стресс, менструации, травмы, переохлаждение и т.п. Частые рецидивы генитального герпеса в значительно мере отражаются на психике больных. Генитальный герпес у беременных женщин может привести к инфицированию плода или новорожденного и развитию неонатального герпеса, который сопровождается очень высокой смертностью и высоким риском серьезных осложений.
Стандартом лечения генитального герпеса является ацикловир (Зовиракс) – синтетический аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении многих вирусов герпеса [Wagstaff]. В неизмененном виде ацикловир инертен. Первый этап его активации с образованием ацикловир монофосфата происходит путем фосфорилирования под действием тимидинкиназы вируса в инфицированных клетках хозяина, что определяет селективность действия препарата. Дальнейшее фосфорилирование ацикловир монофосфата приводит к образованию ацикловир трифосфата, который является мощным ингибитором ДНК-полимеразы вирусов герпеса и угнетает репликацию вируса. Устойчивость к ацикловиру встречается редко и обычно обусловлена дефицитом вирусной тимидинкиназы. Реже устойчивость является следствием изменений вирусной ДНК-полимеразы и нарушения сродства ацикловира к этому ключевому ферменту [Larder]. В клинической практике штаммы HSV с пониженной чувствительностью к ацикловиру выделяли в основном у больных с подавленным иммунитетом (прежде всего СПИДом), получавших длительную терапию этим препаратом.
При первичных генитальных инфекциях ацикловир применяют внутрь по 200 мг пять раз в день в течение 5 дней. По данным многочисленных исследований, такая терапия приводит к уменьшению симптомов (зуд, боль, лихорадка и др.), ускоряет заживление изъязвлений и сокращает длительность выделения вируса. Следует, однако, отметить, что ацикловир не позволяет ликвидировать латентную инфекцию и не оказывает влияния на частоту рецидивов заболевания. При рецидивах герпеса лечение целесообразно начинать в продромальном периоде. При частых рецидивах генитального герпеса возможна супрессивная терапия ацикловиром (по 200 мг четыре раза в день или 400 мг два раза в день; при отсутствии рецидивов через 6–8 недель дозу снижают), которую продолжают в течение года. При возобновлении рецидивов терапию продолжают.
Основным недостатком ацикловира является низкая биодоступность при приеме внутрь, вынуждающая назначать его 5 раз в день.
Чтобы устранить этот недостаток был разработан валацикловир (Валтрекс, L-валиловый эфир ацикловира), который представляет собой пролекарственную форму ацикловира [Perry]. При приеме внутрь валацикловир быстро всасывается и подвергается гидролизу в печени с образованием ацикловира и L-валина (незаменимая аминокислота). Биодоступность ацикловира при приеме внутрь валацикловира выше, чем при применении ацикловира (54% против 12–20%) [Soul], что является основным достоинством нового препарата. Эффективность валацикловира в контролируемых исследованиях (в сравнении с плацебо и/или ацикловиром) к настоящему времени изучена более чем у 3000 больных [Perry]. Опубликованы предварительные результаты многоцентрового сравнительного исследования валацикловира (1000 мг два раза в день в течение 10 дней) и ацикловира (200 мг пять раз в день в течение 10 дней) у больных с первым эпизодом генитального герпеса [File, Patel]. Полученные данные продемонстрировали одинаковую эффективность двух препаратов, которую оценивали по скорости заживления поражений, прекращения выделения вируса и исчезновения боли. Сходные результаты были получены при лечении рецидивов герпеса.
Валацикловир по эффективности (оценивали по средней длительности эпизода инфекции) оказался сопоставимым с ацикловиром и достоверно превосходил плацебо (табл. 1). [Spruance, Smiley, Kinghorn]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучена также эффективность супрессивной терапии валацикловиром (500 мг/сут) в течение до 4 мес у больных с рецидивирующим герпесом. По сравнению с плацебо валацикловир достоверно увеличивал длительность интервала времени до первого рецидива (на 85%) у больных, перенесших і8 эпизодов инфекции в течение предшествующего года ( p < 0,0001). Переносимость валацикловира была хорошей. Основные побочные эффекты (тошнота, головная боль, рвота, диарея) встречались редко и были легкого выраженными. Таким образом, валацикловир сопоставим по эффективности и переносимости с ацикловиром у больных с генитальным герпесом, однако первый обладает более удобной схемой применения и в будущем, вероятно, может заменить ацикловир как средство первого ряда лечения генитального герпеса. Аналогичным механизмом действия обладает фамцикловир (Фамвир), являющийся пролекарственной формой пенцикловир.
По сравнению с ацикловиром пенцикловир в течение более длительного времени удерживается в клетках (7–20 ч против 0,7–1 ч), но обладает менее выраженной ингибирующей активностью в отношении ДНК-полимеразы. Результаты двух многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований фамцикловира, проведенных в Канаде, продемонстрировали эффективность препарата в лечении рецидивов генитального герпеса [Sacks, Sacks]. Применение препарата в дозах 125, 250 или 500 мг два раза в день сокращало длительность выделения вируса, сохранения поражений и симптомов герпеса.
Противогерпетической активностью обладает также фоскарнет – производное фосфоновой кислоты, избирательно ингибирующее вирусную ДНК-полимеразу. Препарат достаточно токсичен, однако его можно использовать местно в виде 3% крема (Триаптен). Мощное противогерпетическое действие оказывает цидофовир [Alrabiah], являющийся фосфорилированным нуклеозидным аналогом. В отличие от ацикловира, для активации которого необходимы вирусные ферменты, цидофовир активируется независимо от вирусной инфекции. На экспериментальной модели генитального герпеса местное применение препарата в виде геля полностью предупреждало передачу вируса. Однократная аппликация геля через 24 ч после инокуляции вируса значительно снижала его репликацию и предупреждала образование поражений.
В настоящее время начаты клинические исследования цидофовира. Изучаются также противогерпетические вакцины, представляющие собой очищенный фракции белков или гликопротеидов вируса. Подобные вакцины, вероятно, могут быть использованы не только для профилактики инфекции, но и усиления иммунного ответа и уменьшения тяжести ее проявлений. В России для лечения герпетических инфекций применяют также алпизарин, индукторы интерферона (полудан, госсипол, мегасин и др.) [Марченко]. Оценить реальное значение этих препаратов достаточно трудно, учитывая отсутствие результатов контролируемых их исследований.
